学术快讯｜宫利东教授课题组JCTC：
ABEEM可极化力场在PC类脂质中的应用：参数化和分子动力学模拟
论文介绍
生物膜体系中脂质分子的结构与动力学行为，对理解细胞膜功能、膜蛋白调控以及药物跨膜过程具有基础性意义。然而，在经典分子动力学模拟中，广泛使用的固定电荷力场难以真实描述复杂环境下分子电荷分布随构型与环境变化而发生的极化效应，这一问题在强静电相互作用主导的脂质体系中尤为突出。
针对前述挑战，基于课题组多年来创立和发展的原子-键电负性均衡浮动电荷力场模型（ABEEM PFF），宫利东教授团队构建了磷脂酰胆碱（PC）类脂质分子的浮动电荷可极化力场，为高精度模拟脂质双层体系提供了一种新方法。在参数化策略上，作者采用分层递进式研究流程：首先选取代表脂质不同官能团的小分子体系，以高水平量子化学计算结果为基准调节力场参数；随后将优化后的参数应用于界面处模型分子以及脂质分子；最终应用于PC类脂质双分子层体系的分子动力学模拟。
作者系统评估了七种PC脂质（DPPC、DMPC、DLPC、DOPC、POPC、DSPC和SOPC）双层膜的结构与动力学性质。结果表明，该方法在脂质面积、体积、膜压缩量、电子密度分布以及NMR序参数（SCD）等关键指标上，均与实验数据保持良好一致，明显优于流行的传统非极化力场C36和Lipid21的结果，且可与著名的Drude可极化力场结果相媲美。
进一步结合无监督机器学习分析，揭示了脂质头基中磷原子电荷浮动与脂质分子构象中的P-N法向量夹角以及界面水分子动力学行为之间的内在关联，为理解脂质膜界面极化效应提供了新的视角。
Graphic Abstract
Figure1. The procedure for determining the parameters.
Figure 1（原文Figure 3）是该研究的流程图：（I）对于磷脂酰胆碱脂类，烷烃、烯烃和酯分别被用作模型化合物来表示脂肪族尾链、不饱和碳氢链和酯化甘油主链。经过参数优化和调节后，将确定的参数应用于具有相同官能团的分子。（Ⅱ）将优化后参数进一步应用于较大的模型化合物GLYC、GLYP和PC，验证其在官能团界面处的自由度。（Ⅲ）用CHARMM-GUI建立的脂双层，然后将最终参数用于脂双层体系的分子动力学模拟。
Figure2.SCD of carbon atoms for the POPC and DPPC bilayers.
Figure2（原文Figure 9）为DPPC和POPC脂双层分子动力学模拟结果中的碳原子的SCD值，该数值代表整个尾链上的氘序列参数的趋势，通常表现为从甘油主链到末端甲基的递减趋势，主要归因于分子链上构象无序的逐渐增加。Drude和ABEEM PFF模拟均观察到最低的SCD值出现在离体系疏水核心最近的碳原子上，复现了氘序列参数的下降趋势，并且ABEEM PFF的结果稍优于Drude力场的计算结果。
Figure3. Cluster analysis of ABEEM charge distribution and related properties.
Figure 3（原文Figure 10）采用无监督机器学习方法，对ABEEM PFF模拟中脂质头基的电荷分布及其相关结构与界面性质进行了系统分析。首先通过BIC准则确定高斯混合模型的最优聚类数；其次显示对应电荷的高斯分布，不同聚类之间区分清晰；再将磷原子电荷与P-N法向量夹角进行联合分析，结果显示不同极化状态对应不同的头基构象分布，揭示了电荷浮动与分子构象之间的关联；磷原子电荷与界面水分子数目密切相关，说明极化效应对脂质膜-水界面结构具有重要调控作用。总体来看，ABEEM PFF结合无监督机器学习分析，能从复杂轨迹数据中识别具有物理意义的分子构象，为理解脂质膜体系中的电荷-构象-溶剂耦合机制提供了新的研究手段。
王晓宇（博士生）为该论文的第一作者，宫利东教授为通讯作者。
DOI：10.1021/acs.jctc.4c01704
文章链接：//doi.org/10.1021/acs.jctc.4c01704